Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1998 tilldelades gemensamt Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro och Ferid Murad ”för deras upptäckter angående kväveoxid som en signalmolekyl i kardiovaskulärsystemet”.
NOBELFÖRSAMLINGEN KAROLINSKA INSTITUTET; THE NOBEL ASSEMBLY AT KAROLINSKA INSTITUTET
Kväveoxid (NO) är en gas som sänder signaler i organismen. Signalöverföring av en gas som produceras av en cell, tränger igenom membran och reglerar funktionen hos en annan cell representerar en helt ny princip för signalering i biologiska system. Upptäckarna av NO som en signalmolekyl tilldelas årets Nobelpris.
Robert F Furchgott, farmakolog i New York, studerade effekten av droger på blodkärl men uppnådde ofta motstridiga resultat. Samma drog orsakade ibland en sammandragning och vid andra tillfällen en utvidgning. Furchgott undrade om variationen kunde bero på huruvida ytcellerna (endotelet) i blodkärlen var intakta eller skadade.
1980 visade han i ett genialt experiment att acetylkolin endast dilaterade blodkärl om endotelet var intakt. Han drog slutsatsen att blodkärlen utvidgas eftersom endotelcellerna producerar en okänd signalmolekyl, som gör att vaskulära glattmuskelceller slappnar av. Han kallade denna signalmolekyl EDRF, den endotel-härledda avslappnande faktorn, och hans fynd ledde till en strävan att identifiera faktorn.
Ferid Murad, MD och farmakolog i Houston, analyserade hur nitroglycerin och besläktade vasodilaterande föreningar verkar. År 1977 upptäckte han att de släpper ut kväveoxid, vilket slappar av släta muskelceller. Han fascinerades av konceptet att en gas skulle kunna reglera viktiga cellulära funktioner och spekulerade att endogena faktorer somhormoner också skulle kunna fungera genom NO. Det fanns dock inga experimentella bevis för att stödja den här idén vid den tiden.
Louis J Ignarro,farmakolog i Los Angeles, deltog i strävan efter EDRFs kemiska natur. Han utförde en strålande serie analyser och slutade 1986 tillsammans med och oberoende av Robert Furchgott att EDRF var identisk med NO. Problemet löstes och Furchgots endotelfaktor identifierades. När Furchgott och Ignarropresenterade sina slutsatser vid en konferens i juli 1986, framkallade den en lavin av forskningsverksamhet i många olika laboratorier runt om i världen. Detta var första upptäckten att en gas kan fungera som en signalmolekyl i organismen.Oktober 12, 1998
Nobelförsamlingen på Karolinska Institutet har idag beslutat att tilldela Nobelpriset i fysiologi eller medicin för 1998 gemensamt till:Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro och Ferid Muradför deras upptäckter angående ”kväveoxid som en signalmolekyl i kardiovaskulärsystemet”.
Robert F. Furchgott
Louis J. Ignarro
Ferid Murad
Kväveoxid skyddar hjärtat, stimulerar hjärnan, dödar bakterier, osv.
Det var en känsla att detta enkla, gemensamma luftförorenande ämne som bildas när kväve brinner (exempelvis i bilavgaser), kan utöva viktiga funktioner i organismen. Det var särskilt förvånande eftersom NO är helt annorlunda än någon annan känd signalmolekyl. Den är så instabil att den omvandlas till nitrat och nitrit inom 10 sekunder. NO var känt att produceras i bakterier, men denna enkla molekyl förväntades inte vara viktig hos mer utvecklade djur, såsom däggdjur.
Ytterligare forskningsresultat bekräftade snabbt att NO är en signalmolekyl av central betydelse för hjärt- och kärlsystemet. Det har också visat sig utöva en rad andra funktioner, som exempelvis:
NO finns i majoriteten av alla levande varelser och är skapad av många olika typer av celler.
Hjärta: Vid ateroskleros har endotelet en reducerad kapacitet att producera NO. NO kan emellertid förses med behandling med nitroglycerin. Stora insatser för läkemedelsupptäckt syftar för närvarande till att generera mer kraftfulla och selektiva hjärtdroger, baserat på den nya kunskapen om NO som en signalmolekyl.
Chock: Bakteriella infektioner kan leda till sepsis och cirkulatorisk chock. I denna situation spelar NO en skadlig roll. Vita blodkroppar reagerar på bakterieprodukter genom att frigöra enorma mängder NO, som dilaterar blodkärlen. Blodtrycket sjunker och patienten kan bli medvetslös. I denna situation kan inhibitorer av NO-syntes vara användbara vid intensivvård.
Lungor: Intensivvårdspatienter kan behandlas genom inandning av NO-gas. Detta har gett bra resultat och till och med räddat liv. Till exempel har ingen gas använts för att minska farligt högt blodtryck i lungorna hos spädbarn. Doseringen är dock kritisk eftersom gasen kan vara giftig vid höga koncentrationer.
Cancer: Vita blodkroppar använder inte NO enbart för att döda smittsamma ämnen som bakterier, svampar och parasiter, men också för att försvara värden mot tumörer. Forskare testar för närvarande om NO kan användas för att stoppa tillväxten av tumörer, eftersom denna gas kan inducera programmerad celldöd, apoptos.
Impotens: NO kan initiera erektion av penis genom att utvidga blodkärlen till erektilkropparna. Denna kunskap har redan lett till utvecklingen av nya läkemedel mot impotens.
Diagnostiska analyser: Inflammatoriska sjukdomar kan avslöjas genom att analysera produktionen av NO från t.ex. lungor och tarmar. Detta används för att diagnostisera astma, kolit och andra sjukdomar. NO är viktigt för olfaktorisk känsla och vår förmåga att känna igen olika dofter. Det kan till och med vara viktigt för vårt minne.
Alfred Nobel uppfann dynamit, en produkt där det explosionsbenägna nitroglycerinet är bultat genom att absorberas i kiselgur, en porös jord rik på skal av diatomer. När Nobel blev sjuk med hjärtsjukdom, ordnade hans läkare nitroglycerin. Nobel vägrade ta det och visste att det orsakade huvudvärk och uteslutande att det kunde eliminera bröstsmärta. I ett brev skrev Nobel: ”Det är ironiskt att jag nu beordras av min läkare att äta nitroglycerin. Det har varit känt sedan förra seklet att det explosiva nitroglycerinet har fördelaktiga effekter mot bröstsmärta. Det skulle dock ta 100 år tills det klargjordes att nitroglycerin verkar genom att släppa NO gas.”
